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Università di Cagliari
Allergologia ed Immunologia Clinica
Prof.Paolo Emilio Manconi
gennaio 2000
IMMUNODEFICIENZE
(con la collaborazione del dott.ssa Roberta Cadoni)
Con il termine ID si indicano difetti del sistema immunitario che si traducono in una sua insufficiente risposta. I principali quadri clinici sono:
Alcune caratteristiche cliniche, ed tipo di infezione opportunistica che si nota in un dato paziente può far presumere il tipo di immunodeficienza: ad esempio nei pazienti con deficit delle Ig sono più frequenti infezioni da batteri extracellulari, mentre nei pazienti con difetti dei T sono più frequenti infezioni croniche da virus o da protozoi e miceti.
Prima dell’avvento della terapia antibiotica, probabilmente la maggior parte degli individui con difetti ereditari dei meccanismi di difesa morivano nella prima infanzia a causa della loro suscettibilità a particolari classi di agenti patogeni. Questi decessi però non erano facilmente identificabili, dato che anche i bambini normali morivano delle stesse malattie. La prima identificazione di una immunodeficienza risale al 1952. Da allora, sono state identificate molte Immunodeficienze primitive (IDP). I difetti genetici che le determinano sono quasi sempre recessivi e pertanto determinano malattia solo quando entrambi i genitori sono portatori.
La descrizione delle IDP ha avuto una grande importanza nel capire la funzione del sistema immunitario. Ad esempio, l’esistenza di un sistema B separato da quello T è nata dall’osservazione dei pazienti con agammaglobulinemia prima che dagli esprimenti di bursectomia. Più recentemente, l’uso di tecniche di eliminazione genica ("knock-out gene ") nel topo ha permesso la creazione di molti modelli di IDP, che stanno accrescendo rapidamente le nostre conoscenze. Ciò non di meno, la malattia da ID umana è ancora il nostro migliore insegnante per quanto riguarda le difese dell’ospite negli esseri umani.
La classificazione delle ID non è semplice. Una prima suddivisione deve essere operata tra ID primitiva (IDP) e ID secondarie. Le prime sono abbastanza rare ed in genere caratterizzate da una notevole gravità; il quadro clinico si manifesta alla nascita o comunque entro il primo anno di vita (cessazione delle difese trasmesse dalla madre durante la gestazione e l’allattamento). Le seconde sono molto più frequenti, in genere hanno un quadro clinico meno grave (con notevoli eccezioni, ad esempio rappresentate dall’AIDS).
La valutazione dei pazienti con ID (Fig.4)
La storia clinica e l’esame obiettivo in genere consentono un primo orientamento
Valutazione dati di laboratorio (non a casaccio, ma con una precisa sequenza, sempre guidata dalla clinica. Occorre tenere presente che il numero di pazienti in cui si sospetta un’immunodeficienza supera enormemente la reale incidenza delle ID: i test devono essere quindi realmente informativi e di costo adeguato. L’avere familiarità con alcune linee guida può essere di grande aiuto). Invece che richiedere tutti i test immunologici al minimo sospetto di deficit delle T cellule, è opportuno fare un primo screning con 1-2 recall antigen per via intradermica, ad esempio Candida e Streptokinasi: se le risposte sono normali, è inutile procedere oltre, i test dei linfociti T saranno necessariamente normali.
Immunità anticorpale: con rare eccezioni, i difetti sono accompagnati da diminuite concentrazioni di tutte o parte delle Ig circolanti. Nella valutazione dei dati occorre tenere presente l'età: i valori normali per l'adulto vengono raggiunti a circa 1 anno per IgM, a 5-6 aa per IgG, alla pubertà per IgA. L'ampia variabilità individuale complica un po' la valutazione: è ragionevole ritenere diminuite le IgM se <40 mg/dl, le IgG se <500 mg/dl, le IgA se <50 mg/dl. In caso di deficit, in alcune condizioni è opportuno procedere ad approfondimenti funzionali, come la capacità di produrre Ig in seguito a vaccinazione, o in vitro a seguito di stimolazioni con mitogeni come la Proteina A di Stafilococco aureo. I linfociti B possono essere valutati in citofluorimetria sulla base della presenza delle Ig di superficie, e dei CD 19, 20 e 21. Poiché i difetti delle Ig possono essere clinicamente sovrapponibili a quelli del Complemento, è opportuno valutare anche questo, ricordando che il dosaggio di C3 e C4 non è spesso sufficiente: molto più conveniente, a questo scopo, la valutazione dell'attività complessiva del Complemento (CL50).
Immunità cellulo-mediata. I linfociti T possono essere valutati sulla base della presenza del CD3, o dei TCR ab, gd. Le possibilità diagnostiche offerte dalla citofluorimetria sono realmente enormi, grande la precisione, ma anche abbastanza elevati i costi. Occorre usare questi test, come d'altro canto ogni parametro di laboratorio, con la parsimonia dettata dal buon senso e dalla cultura. La citofluorimetria consente la quantificazione di linfociti T totali, helper e citototossici, di NK, di TH1 e TH2, di T naif e memoria (CD45 RA/RO). Non ci da invece informazioni sulla funzione. Per queste, se richiesto, possiamo eseguire dei veri test funzionali in vitro (Proliferazione in risposta a mitogeni per i T, capacità litica nei confronti di cellule bersaglio per gli NK) ed in vivo (risposta cutanee).
IDP
La classificazione più usata è quella dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), che suddivide le IDP in quattro tipi principali:
Difetti Combinati (SCID, Severe Combined Immune Deficiencies) blocco a livello dello sviluppo delle cellule staminali. La frequenza è abbastanza elevata (1/100.000 nati vivi).
SCID
X-linked
Autosomica recessiva (Swiss-type)
ADA deficienza
PNP deficienza
MHC classe II deficit
Disgenesia reticolare
CD3 deficienza
CD8 deficienza
Le SCID sono caratterizzate da difetti globali del sistema immunitario, con interessamento sia dei T sia dei B linfociti, e da devastanti infezioni batteriche, virali e fungine. Talvolta ereditarie (alcune autosomiche recessive ed altre X-linked), talvolta sporadiche. Malattie rare, importanti soprattutto per quanto ci consentono di capire sul sistema immunitario.
Nella forma a trasmissione autosomica recessiva il difetto è legato ad una mutazione nei geni RAG-1 e RAG-2, la cui attività combinata è indispensabile per la ricombinazione V-(D)-J.
Nella forma legata all'X è in genere mancante il recettore per l'IL-2. I linfociti T sono del tutto assenti, i B fortemente ridotti. Abbastanza frequentemente si verifica un chimerismo: i pochi linfociti presenti sono materni. -difetto X-linked della catena g di IL2-recettore : il famoso "bambino nella bolla" di Houston era portatore di questa rara sindrome : doveva vivere in una bolla di plastica in cui avevano accesso solo sostanze sterilizzate per poter sopravvivere. Le cellule T non si sviluppano mentre i B sono circa normali ma non funzionano per mancanza di help. Non è ancora chiaro come la mancanza di catena g si traduca in agenesia dei T.
-Disgenesia reticolare (associata a deficit serie mieloide).Pochi casi descritti finora, sempre letali entro i primi mesi di vita.
-Carenza Adenosina Deaminasi: qualche centinaio di casi descritti. Trasmissione autosomica recessiva. Quadro clinico inizia in genere a 6 mesi (scomparsa difese trasmesse dalla madre), con candidosi generalizzata ed infezioni opportunistiche. Le vaccinazioni con vaccini attenuati possono essere letali. T linfociti pressoché assenti. B linfociti meno colpiti. Carenza notevole di Ig. Modello sperimentale: deossicoformicina (inibitore specifico dell'enzima). Meccanismo: accumulo metaboliti tossici (d-ATP),in quanto non inattivati dall'ADA. Il gene è stato identificato e clonato, è possibile la diagnosi prenatale sui villi coriali. Sono in corso esperimenti di correzione del difetto genetico.
-Difetto di espressione di antigeni MCH: possono riguardare sia gli Ag di classe I che quelli di II, separatamente o contemporaneamente. Il difetto di espressione di MHC I prende il nome di sindrome del linfocito nudo: trasmissione AR, difetto dei geni regolatori e non di quelli strutturali. Il difetto di Ag classe II, ugualmente a trasmissione AR, riguarda prevalentemente i linfociti B.
La terapia delle SCID è basta sul trapianto di midollo, che va fatto da donatore compatibile e il più precocemente possibile. Ovviamente i bambini non sono in grado di rigettare il trapianto, mentre è elevata la frequenza della GvHR. Occorre prestare la massima attenzione ad evitare le vaccinazioni con microrganismi attenutati e la trasfusioni di sangue prima del trapianto.
Deficienze prevalentemente a carico delle IG
-Agammaglobulinemia infantile legata al sesso (sindrome di Bruton) Fig.10: infezioni ricorrenti da piogeni che iniziano a 6-9 mesi, quando i livelli delle Ig materne diminuiscono. IgG<200 mg/l, altre Ig assenti. Linfociti B assai ridotti, linfociti T nella norma. Non rara (circa 1 caso ogni 100.000 nati vivi maschi). Risponde bene alla somministrazione di Ig parenterali. Trasmissione XR. Il difetto è localizzato al momento del passaggio da pre-B a B immaturo, su geni regolatori che intervengono nella sintesi delle catene leggere. E’ stato identificato il gene, denominato btk (Bruton tyrosino-kinase), che codifica per una tirosino-kinasi presente nei B ma non nei T.
Le Ig e i linfociti B non sono quasi mai del tutto assenti.
Prevalgono le infezioni a carico delle vie respiratorie, soprattutto sinusiti, otiti, bronchiti, meningiti,e setticemie.
Terapia: somministrazione regolare Ig IV, che va instaurata precocemente, 200-500 mg/kg/mese. Complicanze: reazioni anafilattiche, epatiti.
-Deficit selettivi di classi: molto frequente la carenza di IgA (<10 mg/dl), che si riscontra spesso come reperto occasionale in individui clinicamente sani. In Italia circa 1/800. In altri gruppi etnici può essere rara (in Giappone 1/20.000). In genere associata ad infezione dei tratti respiratorio, gastrointestinale e urogenitale. In qualche caso manca solo la componente secretoria. Frequente associazione a SLE ed RA. La terapia è solo sintomatica, occorre astenersi dal somministrare Ig IV (rischio di anafilassi, non risolvono i problemi).
Molto più rari i difetti selettivi delle IgG o delle sottoclassi. La sintomatologia è molto polimorfa, in genere caratterizzata da infezioni da parte di microrganismi capsulati (polmoniti, meningiti, sepsi). Da tenere presente che nei deficit di sottoclassi la concentrazione delle Ig totali può essere normale (prevalenza di IgG1, difficoltà diagnostica). In qualche caso sono state evidenziate delezioni del DNA nel cromosoma 14.
-Immunodeficienza Comune Variabile Fig.11: è una delle IDP più comuni. Insorgenza tardiva (in genere 20-30 anni). Patogenesi poco chiara, linfociti B nella norma ma incapaci di differenziarsi in Pc. Quadro clinico: infezioni ricorrenti e gravi delle vie aeree. Frequenti manifestazioni del digerente, con enteropatia tipo sprue, Giardiasi. Frequenti manifestazioni autoimmuni: anemia emolitica, anemia perniciosa. La terapia è analoga a quella dell'agammaglobulinemia congenita (attenzione ai preparati contenenti IgA, possono causare gravi anafilassi).
Altre ID ben definite
Deficienze T linfociti
-Aplasia timica (sindrome di Di George) Fig.12: aplasia o ipoplasia congenita del timo da interferenza nello sviluppo embrionario alla 12 settimana di gestazione, quando inizia la migrazione caudale del timo, costituito insieme alle paratiroidi da una estroflessione della 3 e 4 tasca faringea. Assenza T linfociti in organi linfoidi periferici. Funzioni anticorpali variabili.
Facies caratteristica (Fig.13) con orecchie attaccate in basso, bocca "di pesce", lobi delle orecchie dentati, piega antimongoloide degli occhi. Ipoparatiroidismo, cardiopatie congenite. E' una malattia rara (in Italia circa 20 casi).
-Alinfocitosi normogammaglobulinemica (sindrome di Nezelof):non associata con altri difetti congeniti, Ig normali. I bambini che ne sono affetti possono avere infezioni polmonari ricorrenti o croniche, alterazioni della crescita, candidosi del cavo orale o cutanee.
Il modello sperimentale delle deficienze delle cellule T costituito dal topo nudo: si tratta di un ceppo di topi in cui sono congenitamente assenti il timo e il pelame.